重大突破！新一代免疫疗法或将迎来下一个千亿大单品吗？

免疫治疗在近三十年蓬勃发展，并取得了众多成果。

发现肿瘤细胞表面抗原，打通肿瘤免疫逃逸机制，探索细胞因子和抗体，为免疫治疗提供了新的靶点和手段。

CAR-T细胞疗法和PD-1抑制剂等新型免疫治疗方法问世，为癌症治疗带来了革命性的突破。

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病治疗中展现出的惊艳效果，使其成为目前全球肿瘤免疫治疗领域中最为火热的研究领域。

但是在实体肿瘤的治疗上，CAR-T的表现始终不够理想。

首先，CAR结构设计对于CAR-T细胞在体内的激活非常关键，在实体瘤中对CAR结构的设计要求更高，这是对团队在技术和经验上的双重考验。在技术原理上，实体瘤的空间结构对CAR-T细胞浸润有一定阻碍作用，使得实体瘤内部无法接触到CAR-T细胞，且内部还存在对CAR-T细胞有抑制作用的细胞和分子，肿瘤细胞依旧在疯狂生长。另一方面，在杀伤实体瘤时，CAR-T细胞耗竭严重，在体内的扩增能力将大大降低，治疗效果也就大打折扣。

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“重启”免疫系统，分化抗肿瘤T细胞

针对免疫治疗的现状，我们应该怎样来提高免疫治疗的效果？

迄今为止，被广泛应用的一些免疫疗法主要是通过外力来实现免疫功能的改善，并没有实现通过对内部免疫系统的改造，进而实现免疫功能的自主且长期的转变。如果能够“重启”体内免疫细胞的功能，使机体自发地抵御肿瘤细胞的侵蚀，或可为目前最理想的免疫疗法思路。

将“筋疲力尽”或已经免疫逃逸的现有免疫细胞（主要针对T细胞）进行彻底清除，迫使人体免疫系统能够产生不携带免疫记忆的全新T细胞，完成免疫功能的“重启”。该类T细胞将分化成抗肿瘤能力更强的T细胞，逆转免疫系统耗竭，使人体恢复到一个健康的状态。

根据这一开发思路，CAMPATH®（抗CD52单抗）、Thymoglobuline®(兔抗腺细胞球蛋白)T Guard（ADC药物）等“先行者”已经进行了相关探索。

图1 免疫重启疗法相关药物介绍

数据来源：药智数据，药智咨询整理

2001年5月7日，美国初次批准CAMPATH®上市，后又在欧洲、加拿大、日本、韩国、中国台湾、中国香港等国家和地区上市，被批准作为B细胞慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）的注射治疗药物。2008年8月27日，赛诺菲安万特研发的Thymoglobuline®获批上市，目前已批准用于移植物抗宿主病、再生障碍性贫血、移植排斥反应的相关治疗，以及预防移植排斥反应和移植物抗宿主病。根据药智数据库统计，2023年Thymoglobuline®在中国地区共销售25.99万剂，销售额近6.2亿元人民币。T-Guard是Xenikos自Henogen处引进的一款ADC混合制剂，在2023年3月因安全性问题被迫终止在GvHD的III期临床研究。

虽然上述药物均能够发挥清除T细胞的功能，但清除方式均不具有特异性，且CAMPATH®和Thymoglobuline®清除效果不完全，T-Guard更是存在安全性问题。

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多项适应症齐开临床试验，VG712或为最理想免疫疗法

由此可见，重启免疫细胞的功能并非简单地杀死T细胞就能够实现，真正“重启”细胞免疫功能的药物应该具备特异性高、亲和力强、清除彻底、作用短暂且安全性高等特点。

图2 免疫细胞功能重启药物的条件

数据来源：药智数据，药智咨询整理

1994年，David Neville博士、HUAIZHONG HU(胡怀忠）博士开始针对CD3靶点的双价毒素蛋白分子构建和机理进行验证，打通并简化相关生产工艺，开创了免疫毒素领域的研究先河。2008年，David Neville博士、Yuan-Yi Liu博士和Jung-Hee Woo博士联合创立了Angimmune公司，团队联合哈佛大学、路易斯维尔大学将该项研究推进到适应症及安全性探索阶段，相继完成了有关器官移植、皮肤T细胞淋巴瘤、PD-1实体瘤联合疗法等方向的临床前/临床I期研究，并申请了相关发明专利。

2014年取得FDA孤儿药资格认定，2016年因其临床显著疗效取得FDA快速审评资格。2023年2月，NIH批准成都维瑾柏鳌生物医药科技有限公司（以下简称：维瑾生物）下属美国子公司、香港子公司获得该管线的全球独家商业开发权，现管线名为VG712。

VG712是一种针对T细胞CD3位点的抗体结合域片段，与经过改造的白喉毒素进行融合的二价融合蛋白，可以通过与T细胞特异性结合后进行内吞，在胞内释放毒素杀死T细胞。发展至今，VG712已成为目前最有希望实现免疫细胞功能重启的药物。

相关现有研究表示，VG712可在短时间内彻底清除人体内的T细胞，从而促使细胞免疫系统进行重启，产生大量新T细胞，从此恢复正常的免疫功能。该方法能够提高T细胞长期识别和攻击肿瘤细胞的能力;诱导器官移植后的免疫耐受，提高器官的功能和生存期;特异性清除淋巴系统中的T细胞，最大程度地提高CAR-T疗法的治疗效果和安全性，改善癌症患者的结果；降低T细胞对自身器官的攻击，改善T细胞介导的自身免疫性疾病的进展;以及清除艾滋病患者体内的T细胞潜伏病毒库，逆转耐药病人的病情等。

根据公开临床研究结果，美国开展的CTCL临床I期研究已经证实VG712能在4天内快速有效清除病人体内T细胞，14天内T细胞恢复至治疗前水平，且专门抗肿瘤的CD8记忆性T细胞比治疗前增长20倍。并且，多例晚期的皮肤T细胞淋巴瘤病人已经实现临床治愈，让VG712在机理和疗效上获得了双重认可。动物试验表明，VG712与已经上市的T细胞清除药物相比，不仅可以有效清除循环系统里面的T细胞，还可以有效清除器官里面的T细胞。

根据维瑾生物对VG712的发展规划，2024年将开展皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）在美国的确证性临床研究，同时，也将准备启动肾器官移植后免疫耐受诱导的I期临床研究、激素耐药后GvHD的I期临床研究、CAR-T治疗前的清淋处理的I期临床研究。在艾滋病、自身免疫疾病等领域的研究也正在寻找合作伙伴共同推进。

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销售额预计超700亿美金，免疫治疗迎来新希望

VG712带来细胞免疫功能重启的新希望，开拓了免疫治疗领域的新方向，将在抗肿瘤、诱导免疫耐受、器官移植、CAR-T治疗前的清淋处理等方面取得重大突破。

据药智咨询评估，目前进展最快的适应症CTCL有望在上市后5年（2029年-2033年）在全球市场（美国、欧洲、中国、东南亚市场）累积实现5.39亿美元的销售。销售额预计在2038年达峰，年销售峰值2.68亿美元，上市10年（2029年-2038年）可在全球市场累积创造16.79亿美元的销售。

综合现有临床适应症，根据rNPV估值法，VG712在计划上市十年内（2028年-2038年）全球市场销售额约为739.33亿美元。在CAR-T治疗前的清淋处理、器官移植后免疫耐受诱导、激素耐药后GvHD、自身免疫性疾病、艾滋病等领域，临床需求明显，且现有上市产品痛点较多，结合VG712创新的治疗原理和优秀的临床表现，该管线均有望在上市当年便实现超过3亿美元的市场销售额。

一种真正自主、长期发挥作用的免疫疗法，VG712或将开辟肿瘤治疗的第三条路线，成为免疫治疗领域未来二三十年中必不可少的药物。

前有“司美格鲁肽”这样的千亿级大单品，VG712是否会是下一个？

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