威科健康丨可降解聚合物材料降解产物的体内外关联性分析

一、 体外降解模型设计的关键因素

要建立有意义的关联，体外模型必须尽可能模拟体内微环境。需要考虑以下“仿生”维度：

介质（溶液）：

pH值：模拟不同器官环境（如胃部pH 1.5-3.5，肠道pH 5.5-7.0，细胞内涵体pH 5.0-6.0，血液pH 7.4，炎症/感染部位pH可能降至5.5）。对于聚酯类（PLA， PGA， PLGA），pH显著影响水解速率。

缓冲体系：磷酸盐缓冲液（PBS）最常用，但其离子强度、种类可能与体内细胞外液有差异。

酶：这是实现关联性的最大挑战之一。需根据材料类型添加相应酶（如聚酯类：酯酶、脂肪酶；聚氨酯：蛋白酶；多糖类：糖苷酶）。酶的种类、浓度、活性是核心参数。

表面活性剂/脂类：模拟体内与细胞膜、脂蛋白的相互作用，可能影响疏水材料的润湿和降解。

活性氧/自由基：模拟炎症或免疫反应环境。

动态条件：

流体力学：体内存在血液、淋巴液、组织间液流动，产生剪切应力和物质交换。静态浸泡无法模拟。需使用流动池、摇床、循环灌注系统等。

温度：通常恒定在37°C。

介质更换频率：模拟体内产物的清除过程。频繁更换（漏槽条件）会加速降解；不更换则产物积累可能抑制降解（自催化效应，对聚酯类尤其重要）。

材料状态：

形状与尺寸：比表面积直接影响降解速率。膜、颗粒、多孔支架的降解行为差异巨大。

植入/负载状态：材料是单独存在，还是负载了药物或细胞？这会影响局部微环境（如药物释放改变局部pH）。

二、 降解产物分析的指标体系

关联性分析需要对比体内外相同或互补的指标。

三、 建立体内外关联性的策略与方法

逐步逼近法：

Level 1：基础水解模型（如PBS， 37°C）。建立基线数据，但通常与体内关联性差。

Level 2：增强酶解模型（加入相关酶）。观察降解是否加速，产物谱是否更接近体内。

Level 3：动态/复杂模型（加入流动、多酶体系、细胞共培养）。这是当前研究前沿，如使用器官芯片技术模拟组织微环境。

Level 4：在体/离体模型（如皮下植入的动物模型取出的材料进行体外培养）。

数据比较与建模：

定性关联：比较体内外产物的种类是否一致（如LC-MS谱图比对）。这是最基本要求。

半定量关联：比较主要产物的相对比例。

定量关联：建立数学模型（如基于降解动力学的模型），用体外数据拟合参数，预测体内释放曲线。

常用模型：零级、一级、Higuchi、Ritger-Peppas（扩散-侵蚀耦合）模型等。

关键：找到与时间相关的“加速因子”。例如，体外高浓度酶条件下1个月的降解，可能相当于体内6个月的降解。

相关性分析：使用统计方法（如线性回归、多元分析）评估特定体外条件（如酶浓度X、流速Y）与体内降解速率（如分子量下降50%的时间）之间的相关性。

四、 面临的挑战与未来方向

生物环境的异质性与动态性：体内不同部位、不同个体（年龄、健康状况）、不同物种间差异巨大。难以用单一体外模型模拟。

酶系统的复杂性：体内是多种酶协同或拮抗作用，且酶活性受局部调控。体外添加纯酶难以模拟。

免疫细胞与炎症反应：巨噬细胞、异物巨细胞等会通过吞噬、分泌酸性物质和酶来主动攻击材料，这是目前体外模型最难模拟的部分。免疫类器官/芯片是潜在方向。

产物清除与代谢：体内产物会被细胞摄取、代谢（如乳酸进入三羧酸循环）、或经肾/肝清除。体外模型的“清除”机制是人为设定的。

材料-宿主界面：蛋白质吸附层（生物冠）会显著改变材料的降解界面特性。需要在体外模拟蛋白质预吸附步骤。

五、 总结与实践建议

从目的出发：明确材料用途（血管支架、骨钉、微球），重点关注其目标生物环境。

分层设计实验：不要期望一个完美的模型。从简单模型开始，逐步增加复杂性，并与小规模体内实验（如大鼠皮下植入）平行进行，及时比对修正。

聚焦关键产物：不是所有产物都需要同等关注。识别可能具有生物学风险（酸性、毒性、免疫原性）或功能影响的关键产物，重点监测其释放动力学。

采用“生物相关介质”：优先使用添加了酶和蛋白质的模拟体液（如模拟滑液、模拟肠液），而非纯PBS。

引入动态系统：即使简单的磁力搅拌也比完全静态更接近体内情况。

利用先进表征技术：在线pH监测、原位GPC、微透析取样结合LC-MS/MS，可以更精准地获得动态数据。

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